Как создаются лекарства: от идеи до аптеки

Разработка препарата обычно занимает 10–15 лет. За это время компания должна не только найти потенциально эффективную молекулу, но и доказать её безопасность, разработать промышленную технологию, провести клинические исследования, получить регистрацию и организовать стабильные поставки.

При этом путь от лабораторного открытия до рынка проходят лишь единицы из тысяч исходных соединений. Стоимость успешного проекта может составлять от сотен миллионов до нескольких миллиардов долларов, если учитывать расходы на исследования, регистрацию и неудачные программы.

1. Поиск медицинской проблемы и мишени

Разработка начинается не обязательно с поиска «новой таблетки». Чаще сначала формулируется медицинская проблема:

• заболевание недостаточно эффективно лечится;

• существующая терапия вызывает серьёзные побочные эффекты;

• препарат неудобен для применения;

• у пациентов развивается устойчивость;

• отсутствует лечение для определённой группы больных.

Затем исследователи изучают механизм заболевания. Им необходимо понять, какие процессы в организме связаны с его развитием и на какой из них можно воздействовать.

Так появляется биологическая мишень. Ею может быть:

• рецептор на поверхности клетки;

• фермент;

• белок;

• фрагмент ДНК или РНК;

• гормональный или сигнальный путь;

• механизм, отвечающий за размножение вируса или рост опухоли.

Однако обнаружить связь между мишенью и заболеванием ещё недостаточно. Нужно подтвердить, что воздействие на неё действительно изменяет течение болезни и не вызывает неприемлемого вреда для организма.

2. Discovery: поиск молекулы

После выбора мишени начинается этап discovery — поиск соединения, которое способно воздействовать на неё нужным образом.

Используются несколько подходов:

• компьютерное моделирование взаимодействия молекулы с мишенью;

• высокопроизводительный скрининг тысяч соединений;

• химический синтез новых веществ;

• анализ природных соединений;

• использование антител, белков, РНК или клеточных технологий;

• изучение уже известных препаратов для новых показаний.

На раннем этапе оценивается не только сила действия молекулы. Важны также:

• растворимость;

• стабильность;

• способность проникать в нужные ткани;

• токсичность;

• удобство производства;

• возможность создать подходящую лекарственную форму;

• отсутствие критических патентных ограничений.

Первоначальное соединение редко становится готовым лекарством. Его многократно модифицируют, сравнивают с аналогами и тестируют в различных моделях. В результате формируется lead compound — перспективное соединение-лидер.

Затем выбирается drug candidate — конкретный кандидат для дальнейшей разработки.

3. Доклиническая стадия

До начала испытаний на людях кандидат проходит доклиническую оценку. Она включает лабораторные исследования in vitro и исследования на животных in vivo.

Что изучают

Исследователи выясняют:

• как препарат действует на клетки;

• насколько выражен фармакологический эффект;

• какая концентрация необходима для действия;

• как вещество всасывается и распределяется;

• как метаболизируется и выводится;

• какие органы могут пострадать;

• возникает ли токсичность при однократном и длительном применении;

• как препарат взаимодействует с другими веществами.

Большое значение имеет фармакокинетика — поведение препарата в организме. Даже эффективная молекула может оказаться непригодной, если она быстро разрушается, плохо всасывается или не достигает нужной ткани.

Параллельно оценивается фармакодинамика — то есть влияние препарата на организм и связь между дозой и эффектом.

Разработка лекарственной формы

На этой же стадии начинают создавать готовый продукт:

• таблетку;

• капсулу;

• раствор;

• суспензию;

• крем или мазь;

• инъекционную форму;

• имплант;

• препарат для ингаляций.

Одно и то же действующее вещество может иметь разные формы применения. Для каждой необходимо определить состав вспомогательных веществ, способ производства, упаковку и условия хранения.

Что происходит с кандидатами

На доклиническом этапе отсеивается большая часть молекул. Причинами могут стать:

• недостаточная эффективность;

• токсичность;

• плохая биодоступность;

• нестабильность;

• сложность промышленного синтеза;

• слишком узкое терапевтическое окно;

• невозможность обеспечить приемлемый режим дозирования.

Только после получения достаточного объёма данных компания может обращаться к регулятору за разрешением на начало клинических исследований. Например, в США подаётся заявка IND, содержащая сведения о доклинических данных, производстве и протоколах будущих испытаний.fda+1

4. Клинические исследования

Клинические исследования проверяют, как препарат ведёт себя уже в организме человека. Доклинические данные не могут полностью заменить исследования на людях: реакция человека может отличаться от результатов, полученных на клетках или животных.fda

Фаза I

В первой фазе участвует небольшая группа добровольцев или пациентов — обычно несколько десятков человек.

Основные задачи:

• оценить переносимость;

• определить безопасный диапазон доз;

• изучить фармакокинетику;

• выявить наиболее распространённые нежелательные реакции;

• понять, как организм реагирует на однократное и многократное введение.

В онкологии и при некоторых тяжёлых заболеваниях фазу I часто проводят сразу на пациентах, поскольку препарат может быть слишком токсичным для здоровых добровольцев.

Фаза II

Во второй фазе препарат получают уже пациенты с соответствующим заболеванием.

Исследователи:

• оценивают предварительную эффективность;

• подбирают оптимальную дозу;

• изучают режим применения;

• продолжают собирать данные о безопасности;

• определяют критерии оценки результата.

На этом этапе становится понятно, есть ли у препарата практический терапевтический потенциал. Многие проекты прекращаются именно здесь, поскольку эффект оказывается недостаточным или непредсказуемым.

Фаза III

Фаза III — это крупные сравнительные исследования. В них могут участвовать сотни и тысячи пациентов.

Препарат сравнивают:

• с плацебо;

• со стандартной терапией;

• иногда — с несколькими существующими вариантами лечения.

Оцениваются клинически значимые результаты: выживаемость, снижение частоты осложнений, контроль симптомов, качество жизни и безопасность.

Именно результаты фазы III чаще всего становятся основой регистрационного досье. Но даже успешное завершение этой фазы не гарантирует автоматического одобрения: регулятор оценивает весь комплекс данных, включая качество производства и воспроизводимость процесса.

Фаза IV

После регистрации проводятся пострегистрационные исследования, или фаза IV. Они помогают выявлять редкие нежелательные реакции, оценивать длительное применение и изучать эффективность в более широких группах пациентов.fda

5. Регистрация препарата

Регистрационное досье объединяет несколько крупных блоков:

• фармацевтическую разработку;

• состав и описание лекарственной формы;

• технологию производства;

• методы контроля качества;

• результаты доклинических исследований;

• протоколы и отчёты клинических испытаний;

• данные по безопасности и эффективности;

• исследования стабильности;

• срок годности;

• условия хранения;

• макеты упаковки;

• инструкцию по медицинскому применению.

Регулятор проверяет три ключевых вопроса:

1. Работает ли препарат?

2. Насколько он безопасен?

3. Можно ли стабильно производить его с заявленным качеством?

В США используются, в частности, заявки NDA для лекарственных препаратов и BLA для биологических продуктов. В других юрисдикциях действуют собственные процедуры и форматы досье.patheon

Регистрация — это не только разрешение продавать препарат. Это также утверждение конкретного состава, производственного процесса, показаний, дозировки, противопоказаний и инструкции.

6. От лаборатории к заводу

Лабораторная методика не всегда подходит для промышленного производства. Если в лаборатории нужно получить несколько граммов вещества, на заводе могут потребоваться килограммы или тонны сырья.

Поэтому проводится масштабирование процесса:

1. лабораторная разработка;

2. опытно-промышленная партия;

3. валидация технологического процесса;

4. выпуск регистрационных серий;

5. серийное производство.

Производитель должен доказать, что препарат сохраняет одинаковое качество от серии к серии.

На заводе контролируются:

• квалификация оборудования;

• качество исходных субстанций;

• чистота помещений;

• параметры технологических операций;

• микробиологические показатели;

• содержание действующего вещества;

• однородность дозировки;

• примеси и продукты распада;

• герметичность упаковки;

• стабильность при хранении.

Эти требования являются частью системы GMP — надлежащей производственной практики.

7. Логистика: как препарат доходит до пациента

После выпуска препарат становится частью регулируемой цепочки поставок.

В неё входят:

• производственная площадка;

• склад готовой продукции;

• национальный или региональный дистрибьютор;

• аптечные сети;

• больницы и медицинские организации;

• иногда специализированные операторы холодовой цепи.

Для термочувствительных препаратов важно обеспечить:

• установленный температурный диапазон;

• квалифицированную упаковку;

• контроль отклонений;

• регистрацию условий перевозки;

• прослеживаемость партии;

• соблюдение сроков годности;

• защиту от подмены и фальсификации.

В фармацевтической логистике недостаточно просто доставить груз из пункта А в пункт Б. Необходимо доказать, что препарат всё время находился в допустимых условиях и сохранил качество.

Biotech и фармацевтические компании: в чём разница

Термины biotech и pharma не обозначают строго два взаимоисключающих типа бизнеса. Биотехнологическая компания тоже может проводить клинические исследования и выпускать лекарства, а крупная фармацевтическая группа активно занимается биологическими препаратами.

Разница обычно проявляется в масштабе, специализации, источниках технологий и бизнес-модели.

Biotech-компания

Biotech обычно строит бизнес вокруг определённой научной технологии, молекулы или терапевтической гипотезы.

Это может быть:

• моноклональное антитело;

• генная терапия;

• клеточная терапия;

• вакцина;

• рекомбинантный белок;

• препарат на основе РНК;

• технология редактирования генома;

• новая платформа доставки действующего вещества.

Biotech часто возникает при университете, исследовательском институте или венчурном проекте. Её конкурентное преимущество — не разветвлённая сеть продаж, а интеллектуальная собственность, научная команда и перспективная разработка.

Типичные особенности biotech

• узкая специализация;

• небольшой штат;

• высокая зависимость от инвестиций;

• фокус на одном или нескольких проектах;

• быстрые решения и гибкая структура;

• сильная связь с академической наукой;

• концентрация на ранних стадиях разработки;

• высокий риск закрытия программы при неудаче.

На раннем этапе biotech может не иметь собственного завода, крупной клинической инфраструктуры или коммерческого отдела. Она передаёт часть работ контрактным организациям: CRO для исследований и CMO/CDMO для производства.

Big Pharma

Крупная фармацевтическая компания обычно располагает:

• большим портфелем препаратов;

• несколькими терапевтическими направлениями;

• собственными или контролируемыми производственными площадками;

• международными регистрационными командами;

• отделами медицинского маркетинга;

• коммерческими и дистрибьюторскими сетями;

• значительным бюджетом на клинические исследования;

• опытом взаимодействия с регуляторами разных стран.

Big Pharma может самостоятельно открывать новые молекулы, но часто получает технологии через лицензирование, партнёрства или приобретение biotech-компаний.

Важное уточнение о малых и больших молекулах

Исторически фармацевтические компании ассоциировались преимущественно с химически синтезируемыми препаратами — так называемыми малыми молекулами.

Biotech чаще связывали с биологическими продуктами:

• белками;

• антителами;

• вакцинами;

• клеточными и генными технологиями.

Сегодня граница между ними размыта. Крупные фармацевтические компании активно разрабатывают биологические препараты, а biotech-компании создают малые молекулы и могут самостоятельно доводить их до регистрации.

Сравнение моделей

Как выглядит типичная сделка

Представим, что небольшая biotech-компания разработала перспективное антитело и получила положительные результаты доклинических исследований.

Дальше возможны несколько вариантов.

Лицензионное соглашение

Big Pharma получает право развивать и продавать препарат на определённой территории. Biotech получает:

• авансовый платёж;

• финансирование дальнейших исследований;

• промежуточные платежи за достижение этапов;

• роялти с будущих продаж.

Совместная разработка

Обе компании разделяют расходы, риски и будущую прибыль. В договоре фиксируются:

• зоны ответственности;

• права на данные;

• территория продаж;

• порядок финансирования;

• условия регистрации;

• права на производство;

• размер роялти и платежей.

Приобретение biotech

Крупная компания покупает саму biotech-компанию вместе с её патентами, командами и проектами. Для покупателя это способ быстро получить технологию, не создавая её с нуля.

Продажа после ранней стадии

Biotech может передать проект после discovery или доклиники, когда его стоимость ещё ниже, но риски выше. Big Pharma получает возможность контролировать последующие этапы и финансировать их самостоятельно.

Роли CRO, CMO и CDMO

Между biotech и Big Pharma часто работают специализированные подрядчики.

CRO — контрактная исследовательская организация. Она может заниматься:

• доклиническими исследованиями;

• мониторингом клинических центров;

• набором пациентов;

• статистикой;

• медицинским анализом данных;

• подготовкой отчётов.

CMO — контрактный производитель. Он выпускает препарат или отдельные компоненты по заданию владельца разработки.

CDMO объединяет разработку и производство. Такой партнёр может помочь:

• масштабировать технологию;

• разработать лекарственную форму;

• подготовить аналитические методы;

• выпустить клинические серии;

• провести технологическую трансферную процедуру;

• организовать коммерческий выпуск.

Для небольшой biotech это особенно важно: она может управлять программой, не владея собственными заводами и лабораториями полного цикла.

Патент и период коммерческой защиты

Патент обычно действует 20 лет с даты подачи заявки, однако это не означает 20 лет продаж под полной защитой. Значительная часть срока проходит до регистрации препарата — во время доклиники, клинических исследований и регуляторной экспертизы.wipo+1

Поэтому компании используют дополнительные инструменты защиты:

• патенты на новые соединения;

• патенты на лекарственные формы;

• патенты на способы применения;

• патенты на производственный процесс;

• регуляторную защиту данных;

• торговую марку;

• дополнительные сертификаты или продление срока защиты, если они предусмотрены законодательством.

После окончания соответствующих периодов защиты на рынок могут выходить дженерики или биоаналоги — при условии соблюдения требований качества, эффективности и безопасности.

Пострегистрационный этап

Выход препарата на рынок не означает завершение работы. Компания продолжает:

• собирать сообщения о нежелательных реакциях;

• анализировать медицинские данные;

• контролировать качество серий;

• изучать новые показания;

• оценивать применение у дополнительных групп пациентов;

• обновлять инструкцию;

• взаимодействовать с регуляторами.

Возможны и новые клинические исследования. Например, препарат, зарегистрированный для одной линии терапии, позднее может получить показания для другой группы пациентов.

Главный вывод

Biotech и Big Pharma выполняют разные, но взаимодополняющие функции.

Biotech чаще создаёт научную новизну: обнаруживает мишень, разрабатывает молекулу и формирует технологическую основу будущего препарата.

Big Pharma чаще превращает эту разработку в массовый продукт: финансирует крупные исследования, строит регуляторную стратегию, масштабирует производство, организует глобальные поставки и выводит препарат на рынок.

Но универсальной схемы нет. Современная фармацевтика работает как экосистема, в которой участвуют университеты, стартапы, венчурные фонды, CRO, CDMO, крупные фармгруппы, регуляторы, дистрибьюторы и медицинские организации.

Именно поэтому лекарство на аптечной полке — это не просто результат открытия молекулы. Это итог длинной цепочки решений, инвестиций, проверок, производственных операций и логистических процессов.

#Лекарства #Фарма #Биотех #РазработкаПрепаратов #Медицина #Инновации #КлиническиеИсследования #FDA #Биофарма #Здоровье #Наука #ТелеграмПост